自然殺傷細胞 (NK細胞) 與病毒感染：免疫防禦的第一道防線

一、病毒感染與免疫反應：概述

病毒，作為一種微小的非細胞生物，其生存與繁衍完全依賴於宿主細胞。病毒感染的途徑多種多樣，主要透過呼吸道（如流感病毒、新冠病毒）、消化道（如諾如病毒）、黏膜接觸（如單純疱疹病毒）、血液或體液（如愛滋病毒、B型肝炎病毒）以及皮膚傷口（如狂犬病毒）等進入人體。一旦病毒成功侵入，它們會利用宿主細胞的機制進行複製，產生大量子代病毒，進而感染更多細胞，導致組織損傷和疾病發生。

面對病毒的入侵，人體的免疫系統會啟動一套精密的防禦機制。免疫反應大致可分為先天免疫（非特異性免疫）和適應性免疫（特異性免疫）。先天免疫是身體的第一道快速防線，在感染後數分鐘至數小時內即被激活，其組成包括物理屏障（如皮膚、黏膜）、化學屏障（如胃酸、溶菌酶）以及各種免疫細胞，其中自然殺傷細胞扮演著至關重要的角色。適應性免疫則需要數天時間啟動，但具有高度特異性和記憶性，主要由B細胞（產生抗體）和T細胞（直接殺傷受感染細胞）負責。這兩道防線相互協作，共同構築起抵禦病毒入侵的堅固堡壘。

二、自然殺傷細胞 (NK細胞) 在抗病毒免疫中的關鍵作用

1. NK細胞作為先天免疫的第一道防線

自然殺傷細胞是淋巴細胞的一個亞群，屬於先天免疫系統的核心成員。與需要經過抗原呈遞和克隆擴增才能發揮作用的T細胞不同，NK細胞無需預先致敏，就能迅速識別並清除受病毒感染的細胞或癌變細胞。這種「即時反應」的能力，使其成為對抗早期病毒感染的關鍵力量。在病毒感染初期，當適應性免疫尚未完全建立時，NK細胞便已活躍於感染部位，執行免疫監視功能，有效控制病毒的擴散。

2. NK細胞如何識別並殺死病毒感染細胞

NK細胞的殺傷機制並非隨機，而是透過一套精密的「平衡信號」系統來決定是否發動攻擊。其細胞表面表達多種激活性和抑制性受體。正常健康細胞會表達足夠的主要組織相容性複合體I類分子（MHC-I），這類分子是NK細胞抑制性受體的配體，能傳遞「別殺我」的信號，從而保護正常細胞免受攻擊。然而，當細胞被病毒感染後，情況會發生根本性改變。

• a. 誘導性配體的表達：受病毒感染的細胞會因應激反應，在其表面表達一些特殊的蛋白質分子，即「危險信號」或激活配體（如MICA/B, ULBP等）。這些配體能被NK細胞表面的激活受體（如NKG2D）識別，傳遞「激活」信號。
• b. 受感染細胞的MHC-I表達下調：許多病毒（如巨細胞病毒、愛滋病毒）為了逃避T細胞的識別，會主動下調宿主細胞表面的MHC-I分子表達。這原本是病毒的「隱身」策略，卻意外地移除了對NK細胞的抑制信號。當激活信號強於抑制信號時，NK細胞便會被激活。

一旦被激活，NK細胞會通過兩種主要方式殺死靶細胞：一是釋放含有穿孔素和顆粒酶的細胞毒顆粒，誘導靶細胞凋亡；二是通過表達Fas配體或分泌腫瘤壞死因子等，與靶細胞上的死亡受體結合，啟動凋亡程序。這種雙重機制確保了對病毒感染細胞的有效清除。

3. NK細胞產生細胞因子以調節免疫反應

除了直接的細胞毒作用，自然殺傷細胞也是重要的免疫調節者。它們在活化後會分泌多種細胞因子，其中最著名的是干擾素-γ。IFN-γ具有強大的抗病毒和免疫調節功能：它能直接抑制病毒複製，增強鄰近細胞的抗病毒狀態；同時，它能激活巨噬細胞，促進抗原呈遞，並幫助驅動適應性免疫反應向Th1型（細胞免疫為主）發展，從而協調先天與適應性免疫，形成更全面、持久的防禦。

三、NK細胞參與的抗病毒免疫反應案例

在不同類型的病毒感染中，NK細胞都展現了其不可或缺的防禦價值。

1. 流感病毒感染

流感病毒感染呼吸道後，會迅速誘導NK細胞在肺部聚集並活化。研究表明，NK細胞能有效殺死流感病毒感染的肺上皮細胞，並通過分泌IFN-γ來限制病毒傳播。動物模型顯示，缺乏NK細胞的小鼠對流感病毒的易感性顯著增加，肺部病毒載量更高，病情更嚴重。這證明了NK細胞在控制流感病程中的關鍵作用。

2. 疱疹病毒感染

單純疱疹病毒和水痘-帶狀疱疹病毒等疱疹病毒家族成員，是NK細胞的經典「對手」。這些病毒常會潛伏在神經節中，並在免疫力低下時復發。NK細胞是控制初期感染和防止病毒廣泛播散的重要細胞。特別是在對抗巨細胞病毒感染中，NK細胞的作用尤為突出，某些個體因遺傳因素擁有對特定CMV毒株更具反應性的NK細胞亞群，顯示出NK細胞在對抗特定病原體時也可能具有某種「記憶」或適應性特徵。

3. HIV感染

在愛滋病毒感染中，NK細胞的角色複雜且雙重。一方面，NK細胞能識別並殺死被HIV感染的CD4+ T細胞，並分泌趨化因子來抑制病毒進入靶細胞。另一方面，HIV病毒也會進化出逃避NK細胞監視的策略，例如通過其Nef蛋白下調MHC-I分子中的特定類型（如HLA-A, HLA-B），同時保留能與NK細胞抑制性受體結合的HLA-C和HLA-E分子，從而既逃脫了T細胞攻擊，又避免了NK細胞的殺傷。研究NK細胞與HIV的這場「軍備競賽」，對於理解疾病進程和開發新療法至關重要。

4. COVID-19

新冠病毒（SARS-CoV-2）引發的全球大流行，讓人們更加關注NK細胞的功能。臨床觀察發現，重症COVID-19患者的外周血中，NK細胞數量顯著減少，且其細胞毒功能和細胞因子產生能力嚴重耗竭，這被稱為「NK細胞衰竭」。這種功能障礙與疾病嚴重程度和預後不良相關。相反，輕症患者通常保有較為健全的NK細胞反應。根據香港大學醫學院2022年的一項研究，分析本地患者數據發現，早期、強健的NK細胞反應與更快清除病毒和較輕的臨床症狀有關。這提示，維持或恢復NK細胞功能可能是治療重症COVID-19的一個潛在策略。

四、病毒如何逃避NK細胞的攻擊？

在漫長的共同演化過程中，病毒發展出多種複雜的策略來對抗甚至利用宿主的免疫系統，NK細胞也不例外。病毒逃避NK細胞監視的機制主要包括：

• 1. 下調MHC-I表達：如前所述，這是許多病毒的常見策略（如CMV、HIV、腺病毒）。但為了避免因「缺失自我」信號而激活NK細胞，一些「聰明」的病毒會選擇性地只下調某些特定的MHC-I分子（如HIV），或同時表達模擬MHC-I的病毒蛋白（如CMV的UL18蛋白）來提供抑制信號，欺騙NK細胞。
• 2. 抑制NK細胞活性的分子：某些病毒會編碼可直接抑制NK細胞激活的蛋白。例如，人類巨細胞病毒編碼的UL16蛋白，能與NK細胞激活配體ULBP結合並將其滯留在細胞內，阻止其在感染細胞表面表達，從而隱藏「危險信號」。
• 3. 改變病毒抗原：通過快速突變，病毒可以改變其被NK細胞受體識別的抗原表位，使得原有的激活信號減弱或消失。這在流感病毒和愛滋病毒中尤為常見。

這些逃避機制如同一場永無止境的「貓鼠遊戲」，也從側面印證了自然殺傷細胞在抗病毒免疫中施加的強大選擇壓力。

五、增強NK細胞活性以對抗病毒感染

鑑於NK細胞在抗病毒免疫中的核心地位，科學家和臨床醫生正積極探索如何增強其功能，以用於預防和治療病毒感染。

1. 疫苗的作用機制：誘導NK細胞活性

疫苗不僅能誘導特異性的抗體和T細胞反應，近年研究發現，某些疫苗（如流感疫苗、麻疹-腮腺炎-風疹疫苗）也能訓練先天免疫系統，包括增強NK細胞的基礎活性和反應性，這種現象被稱為「訓練免疫」。此外，疫苗誘導產生的特異性抗體，可以通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）來橋接NK細胞與被病毒感染的靶細胞。NK細胞表面有Fc受體（CD16），能識別結合在病毒抗原上的抗體Fc段，從而更精準地殺死靶細胞。這正是許多抗病毒疫苗發揮保護作用的重要機制之一。

2. 細胞因子治療：IL-2、IL-12、IL-15等

細胞因子是調節NK細胞增殖、活化和存活的关键信號分子。臨床上，重組細胞因子已被用於嘗試增強抗病毒免疫。

3. NK細胞過繼性治療

這是一種將體外擴增和活化的NK細胞回輸到患者體內的細胞療法。其來源可以是自體的（患者自己的），也可以是異體的（來自健康捐贈者，包括臍帶血）。在抗病毒領域，過繼性NK細胞治療已被探索用於治療難治性的巨細胞病毒感染（尤其在造血幹細胞移植後患者）、EB病毒感染相關疾病，甚至作為HIV功能性治癒策略的一部分。這種療法能夠在患者免疫系統薄弱時，提供一支「現成的」、強有力的自然殺傷細胞軍隊，直接對抗病毒感染。

六、總結：NK細胞在抗病毒免疫中發揮重要作用，了解其機制有助於開發更有效的治療策略

自然殺傷細胞作為先天免疫的快速反應部隊，在我們對抗病毒入侵的戰爭中，扮演著無可替代的先鋒角色。它們憑藉獨特的識別機制，能夠在感染早期迅速清除受損細胞，並通過分泌細胞因子塑造整體的免疫環境。從常見的流感、疱疹，到嚴重的HIV和COVID-19，NK細胞的功能狀態深刻影響著感染的結局。儘管病毒演化出諸多逃避伎倆，但人類對NK細胞機制的深入理解，正轉化為創新的醫學策略——無論是通過疫苗設計、細胞因子調控，還是前沿的細胞過繼療法，目標都是為了增強或恢復這道關鍵的免疫防線。未來，隨著對NK細胞生物學更精細的解析，我們有望開發出更精準、更有效的抗病毒治療和預防手段，為守護人類健康提供堅實的科學盾牌。